Protocole additionnel (STE 109)
Pr�ambule
Les gouvernements signataires, membres du Conseil de l'Europe,
Consid�rant que les substances th�rapeutiques d'origine humaine, de par leur nature m�me, proviennent d'un acte du donateur humain et ne sont donc disponibles qu'en quantit� limit�e ;
Estimant qu'il est hautement souhaitable que, dans un esprit de solidarit� europ�enne, les pays membres se pr�tent une assistance mutuelle en vue de la fourniture de ces substances th�rapeutiques, si la n�cessit� s'en fait sentir ;
Consid�rant que cette assistance mutuelle n'est possible que si les propri�t�s et l'emploi de ces substances th�rapeutiques sont soumis � des r�gles �tablies en commun par les pays membres et si l'importation de ces substances th�rapeutiques b�n�ficie des facilit�s et exemptions n�cessaires,
Sont convenus de ce qui suit :
Article 1
Aux fins d'application du pr�sent Accord, les termes �substances th�rapeutiques d'origine humaine� d�signent le sang humain et ses d�riv�s.
Les dispositions du pr�sent Accord peuvent �tre �tendues � d'autres substances th�rapeutiques d'origine humaine par �change de lettres entre deux ou plusieurs des Parties contractantes.
Article 2
Les Parties contractantes s'engagent, pour autant qu'elles disposent de r�serves suffisantes pour leurs propres besoins, � mettre les substances th�rapeutiques d'origine humaine � la disposition des autres Parties qui en ont un besoin urgent, sans autre r�mun�ration que celle n�cessaire au remboursement des frais de collecte, de pr�paration et de transport de ces substances.
Article 3
Les substances th�rapeutiques d'origine humaine sont mises � la disposition des autres Parties contractantes sous les conditions expresses qu'elles ne donneront lieu � aucun b�n�fice, qu'elles seront utilis�es uniquement � des fins m�dicales et qu'elles ne seront remises qu'� des organismes d�sign�s par les gouvernements int�ress�s.
Article 4
Les Parties contractantes garantissent le respect des sp�cifications minimum relatives aux propri�t�s des substances th�rapeutiques, ainsi que des r�gles concernant leur �tiquetage, emballage et exp�dition, telles qu'elles sont d�finies dans le Protocole au pr�sent Accord.
Elles se conformeront en outre aux r�gles auxquelles elles ont adh�r� en mati�re de standardisation internationale dans ce domaine.
Tout envoi de substances th�rapeutiques sera accompagn� d'un certificat attestant qu'il a �t� pr�par� en conformit� avec les sp�cifications du Protocole. Ce certificat sera �tabli selon le mod�le figurant � l'annexe 1 au Protocole.
Le Protocole et ses annexes pourront �tre modifi�s ou compl�t�s par les gouvernements des Parties au pr�sent Accord.
Article 5
Les Parties contractantes prendront toutes mesures n�cessaires en vue d'exempter de tous droits d'importation les substances th�rapeutiques mises � leur disposition par les autres Parties.
Elles prendront �galement toutes mesures n�cessaires pour assurer, par la voie la plus directe, la livraison rapide de ces substances aux destinataires vis�s � l'article 3 du pr�sent Accord.
Article 6
Les Parties contractantes se communiqueront, par l'entremise du Secr�taire G�n�ral du Conseil de l'Europe, une liste des organismes habilit�s � �tablir le certificat pr�vu � l'article 4 du pr�sent Accord.
Elles communiqueront �galement une liste des organismes habilit�s pour la distribution des substances th�rapeutiques d'origine humaine import�es.
Article 7
Le pr�sent Accord est ouvert � la signature des membres du Conseil de l'Europe qui peuvent y devenir Parties par :
a la signature sans r�serve de ratification, ou
b la signature sous r�serve de ratification suivie de ratification.
Les instruments de ratification seront d�pos�s pr�s le Secr�taire G�n�ral du Conseil de l'Europe.
Article 8
Le pr�sent Accord entrera en vigueur le premier jour du mois suivant la date � laquelle trois membres du Conseil, conform�ment aux dispositions de l'article 7, auront sign� l'Accord sans r�serve de ratification ou l'auront ratifi�.
Pour tout membre qui le signera ult�rieurement sans r�serve de ratification ou le ratifiera, l'Accord entrera en vigueur le premier jour du mois suivant la signature ou le d�p�t de l'instrument de ratification.
Article 9
Le Comit� des Ministres du Conseil de l'Europe peut inviter tout Etat non membre du Conseil � adh�rer au pr�sent Accord. L'adh�sion prendra effet le premier jour du mois suivant le d�p�t de l'instrument d'adh�sion aupr�s du Secr�taire G�n�ral du Conseil de l'Europe.
Article 10
Le Secr�taire G�n�ral du Conseil de l'Europe notifiera aux membres du Conseil et aux Etats adh�rents :
a la date de l'entr�e en vigueur du pr�sent Accord et les noms des membres l'ayant sign� sans r�serve de ratification ou l'ayant ratifi� ;
b le d�p�t de tout instrument d'adh�sion effectu� en application des dispositions de l'article 9 ;
c toute notification re�ue en application des dispositions de l'article 11 et la date � laquelle celle-ci prendra effet ;
d tout amendement apport� au Protocole et � ses annexes aux termes du quatri�me alin�a de l'article 4.
Article 11
Le pr�sent Accord demeurera en vigueur sans limitation de dur�e.
Toute Partie contractante pourra mettre fin, en ce qui la concerne, � l'application du pr�sent Accord en donnant un pr�avis d'un an � cet effet au Secr�taire G�n�ral du Conseil de l'Europe.
En foi de quoi, les soussign�s, d�ment autoris�s � cet effet par leurs gouvernements respectifs, ont sign� le pr�sent Accord.
Fait � Paris, le 15 d�cembre 1958, en fran�ais et en anglais, les deux textes faisant �galement foi, en un seul exemplaire qui sera d�pos� dans les archives du Conseil de l'Europe. Le Secr�taire G�n�ral en communiquera copie certifi�e conforme � chacun des gouvernements signataires et adh�rents.
Protocole � l'Accord
Premi�re Partie
Conditions g�n�rales
A. Etiquetage
Chaque r�cipient ou accessoire sera muni, avant son exp�dition, d'une �tiquette en langues anglaise et fran�aise, �tablie selon le mod�le correspondant figurant aux annexes 2 � 6 au pr�sent Protocole.
B. Emballage et exp�dition
Le sang humain total sera toujours exp�di� dans un emballage qui maintiendra une temp�rature de 4� � 6� C durant toute la p�riode du transport.
Cette condition n'est pas exig�e pour les d�riv�s pr�vus au Protocole.
C. Produits et accessoires
Les produits et accessoires pr�vus dans la IIe partie du pr�sent Protocole seront : st�riles, apyrog�nes et non toxiques.
Il est recommand� de joindre aux envois les accessoires n�cessaires � l'utilisation du sang humain et de ses d�riv�s, ainsi que les solvants pour les produits secs.
Deuxi�me Partie
Conditions sp�ciales
I. Sang humain total
Le sang humain total est le sang qui a �t� m�lang� � un anticoagulant appropri� apr�s son pr�l�vement � un sujet humain normal.
Le sang n'est pas pr�lev� � un sujet :
a qui est connu comme atteint ou ayant �t� atteint de syphilis, ou
b dont les tests sanguins d'infection syphilitique n'ont pas �t� n�gatifs, ou
c qui n'est pas indemne d'une maladie transmissible par la transfusion sanguine, autant que cela peut �tre assur� par son examen m�dical et par l'�tude de ses ant�c�dents.
Le sang est pr�lev� aseptiquement, � travers un dispositif tubulaire clos et st�rile, dans un flacon st�rile, dans lequel la solution anticoagulante a �t� plac�e avant la st�rilisation du flacon. Le mat�riel utilis� doit �tre apyrog�ne. Lorsque le pr�l�vement est termin�, le flacon est imm�diatement obtur� et refroidi � la temp�rature de 4� � 6� C. Il ne sera pas ouvert ult�rieurement avant d'�tre exp�di� � l'un des Etats membres.
Le sang est pr�lev� sur une solution citrat�e acide contenant du glucose. Aucune substance antiseptique ou bact�riostatique ne doit �tre ajout�e. Le volume de la solution anticoagulante ne doit pas exc�der 22% de celui du sang humain total et le taux d'�moglobine ne doit pas �tre inf�rieur � 9,7 gr. pour 100 ml.
Groupes sanguins – Le groupe sanguin du syst�me ABO doit avoir �t� d�termin� par l'examen des globules et du s�rum, et le groupe du syst�me Rh par l'examen des globules, en utilisant un �chantillon s�par� du sang du donneur. Lorsqu'il existe une technique nationale, standardis�e ou recommand�e, pour le groupage sanguin, elle doit �tre utilis�e.
Conservation – Le sang humain total est laiss� dans son flacon st�rile obtur� de telle fa�on qu'il soit � l'abri des micro-organismes, et conserv� � la temp�rature de 4� � 6� C jusqu'� son utilisation, except� pendant les p�riodes n�cessaires � son examen et � son transport � une temp�rature plus �lev�e, de telles p�riodes n'exc�dant pas 30 minutes apr�s lesquelles le sang doit �tre imm�diatement refroidi � 4� � 6� C.
�tiquetage – L'�tiquette du flacon mentionne :
1. le groupe ABO;
2. le groupe Rh, soit Rh positif, soit Rh n�gatif. Le terme Rh n�gatif est seulement utilis� quand les �preuves sp�cifiques ont montr� l'absence des antig�nes C, D et E. Tous les autres sangs doivent �tre �tiquet�s Rh positif;
3. le volume total du sang, le volume et la composition de la solution anticoagulante;
4. la date du pr�l�vement et la date de p�remption;
5. les conditions n�cessaires � la conservation;
6. que le contenu ne doit pas �tre utilis� s'il pr�sente un signe visible quelconque d'alt�ration.
2. Plasma humain dess�ch�
Le plasma humain dess�ch� est pr�par� par dessication du liquide surnageant obtenu, par centrifugation ou s�dimentation, du sang humain total. Le titre des anticorps anti-A et anti-B, naturels et immuns, ne doit pas exc�der 32.
Afin d'�liminer des effets nocifs des produits de la croissance bact�rienne dans le plasma, aucun pr�l�vement individuel n'est utilis� s'il pr�sente des signes de contamination bact�rienne, et la st�rilit� bact�rienne de chaque lot doit �tre v�rifi�e par culture d'au moins 10 ml.
Au cours de la pr�paration, aucune substance antiseptique ou bact�riostatique ne doit �tre ajout�e.
Pour r�duire le risque de transmission de l'h�patite d'inoculation, le plasma doit �tre pr�par� � partir de m�langes ne correspondant pas � plus de 12 pr�l�vements s�par�s, ou par toute autre m�thode connue comme diminuant ce risque de fa�on comparable.
Le plasma est dess�ch� par lyophilisation ou par toute autre m�thode qui �vite la d�naturation des prot�ines et qui about it � un produit facilement soluble dans une quantit� d'eau �gale au volume du liquide � partir duquel la substance a �t� pr�par�e. Apr�s dissolution dans la quantit� d'eau �gale au volume du liquide � partir duquel la substance a �t� pr�par�e, la solution ne doit pas contenir moins de 4,5 % p/v de prot�ines, et ne doit pas pr�senter des signes visibles de produits d'h�molyse.
Solubilit� dans l'eau – Ajouter une quantit� d'eau �gale au volume liquide � partir duquel l'�chantillon a �t� pr�par�; la substance se dissout compl�tement en 10 minutes � 15 % � 20 % C.
Identification – Dissoudre une quantit� donn�e dans le colume d'eau �gal au volume du liquide � partir duquel elle a �t� pr�par�e; la solution satisfait les tests suivants :
1. les tests de pr�cipitation avec des antis�rums sp�cifiques indiquent qu'elle contient seulement des prot�ines s�riques humaines.
2. � 1 ml. ajouter une quantit� convenable de thrombine ou de chlorure de calcium; la coagulation se produit, ce qui peut �tre acc�l�r� par incubation � 37� C.
Perte de poids par dessiccation – La dessication en pr�sence d'anhydride phosphorique sous une pression n'exc�dant pas 0,02 mm. de mercure pendant 24 heures, ne doit pas provoquer une perte de poids sup�rieure � 0,5 %.
St�rilit� – Le produit final, apr�s reconstitution, doit �tre st�rile, lorsqu'il est �tudi� par une m�thode bact�riologique convenable.
Conservation – Le plasma humain dess�ch� doit �tre plac� dans une atmosph�re d'azote ou dans le vide, dans un flacon st�rile obtur� de fa�on � exclure tout micro-organisme, et autant que possible, toute humidit�; il est prot�g� de la lumi�re et conserv� � une temp�rature inf�rieure � 20� C.
�tiquetage – L'�tiquette du flacon indique :
1. la nature et le taux de l'anticoagulant et de toute autre substance introduite;
2. la quantit� de solvant n�cessaire pour reconstituer le voume initial du plasma humain liquide;
3. le contenu minimal de prot�ines du plasma umain liquide reconstitu�;
4. les dates de pr�paration et de p�remption;
5. les conditions de conservation;
6. que le plasma humain liquide reconstitu� doit �tre utilis� imm�diatement apr�s la reconstitution.
3. Albumine humaine
L'albumine humaine est une pr�paration du composant prot�inique qui constitue environ 60 % des prot�ines totales du plasma du sang humain total. La m�thode utilis�e pour la pr�paration est telle que le produit final satisfasse aux conditions d�crites plus loin. Que le produit final soit liquide ou sec, l'albumine, apr�s addition d'un stabilisateur convenable, doit �tre chauff�e durant la pr�paration � l'�tat lique � 60� C � 0,5� C pendant dix heures, afin d'incactiver l'agent causal de l'h�patite d'inoculation. Durant la pr�paration aucune substance antiseptique ou bact�riostatique ne doit �tre ajout�e. Si le produit final est lyophilis�, il doit contenir au moins 95% de prot�ines. Si le produit final est une solution, il doit contenir au moins 20% de prot�ines et ne doit montrer aucune turbidit� visible durant la p�riode pendant laquelle la solution peut �tre utilis�e.
Solubilit� du produit sec – Compl�tement soluble, apr�s adjonction d'eau en quantit� suffisante pour une solution � 20%.
Stabilit� – La viscosit�, relative par rapport � l'eau, d�termin�e � 37� C, d'une solution de 6,25% d'albumine humaine, ne doit pas augmenter de plus de 5% par chauffage � 60� C pendant dix heures.
Identification
1. Les tests de pr�cipitation au moyen d'antis�rums sp�cifiques d�c�lent seulement des prot�ines plasmatiques humaines.
2. L'�lectrophor�se, pratiqu�e en migration libre dans des conditions acceptables et appropri�es, montre qu'au moins 95% des prot�ines ont la mobilit� du composant albuminique du plasma humain normal.
St�rilit� – Le produit final doit �tre st�rile lorsqu'il est �tudi� par une technique bact�riologique convenable.
Taux de sodium – Le taux de sodium ne doit pas exc�der 750 mg. pour 100 ml. de la solution d'albumine � 25%. Dans le cas d'albumine "pauvre en sel", le taux du sodium ne doit pas exc�der 325 mg. pour 100 ml. de la solution d'albumine � 25%.
Acidit� – Apr�s dilution de la solution d'albumine � une concentration prot�inique de 1%, le pH doit �tre 6,9 � 0,4.
Perte de poids par dessiccation – La dessiccation en pr�sence d'anhydride phosphorique sous une pression n'exc�dant par 0,02 mm. de mercure pendant 24 heures, ne doit pas provoquer une perte de poids sup�rieure � 0,5 %.
Conservation – L'albumine humaine s�che doit �tre plac�e dans une atmosph�re d'azote ou dans le vide, dans un r�cipient st�rile obtur� de fa�on � exclure les micro-organismes et, autant que possible, l'humidit�. Elle est prot�g�e de la lumi�re et conserv�e � une temp�rature inf�rieure � 20� C.
L'albumine humaine liquide est plac�e dans un r�cipient st�rile, obtur� de fa�on � exclure les micro-organismes. Elle est prot�g�e de la lumi�re et conserv�e � la temp�rature de 4� � 6� C.
Etiquetage – L'�tiquette du r�cipient indique
1. la quantit� d'albumine humaine contenue, la nature et le taux de toute autre substance ajout�e;
2. la quantit� de sodium contenue dans le produit;
3. la date d epr�paration et la date de p�remption;
4. les conditions de conservation;
5. si le produit final est liquide, la mention "� injecter seulement si le liquide est clair et sans d�p�t";
6. si le produit final est sec, la mention "� injecter imm�diatement apr�s la dissolution".
4. Gamma-globuline humaine (les prescriptions suivantes ne concernent pas la gamma-globuline d�riv�e du placenta humain).
La gamma-globuline humaine est une pr�paration de prot�ines plasmatiques, provenant de sang humain total contenant les anticorps des adultes normaux. Elle est obtenue � partir du m�lange du plasma liquide d'au moins 1.000 donneurs.
Le proc�d� de pr�paration doit �tre tel que le produit satisfasse aux conditions prescrites plus loin, et tel qu'il pr�vienne la transmission de l'h�patite d'inoculation par le produit final. Durant la pr�paration, aucune autre substance antiseptique ou bact�riostatique ne doit �tre ajout�e.
Si le produit final est d�livr� sous forme lyophilis�e, il ne doit pas contenir moins de 95 % de prot�ines. S'il est d�livr� sous forme de solution, celle-ci ne doit pas contenir moins de 10% de prot�ines.
Solubilit� du produit sec – Compl�tement soluble dans l'eau apr�s adjonction d'eau en quantit� suffisante pour une solution � 10 %.
Identification
1. Les tests de pr�cipitation au moyen d'antis�rums sp�cifiques doivent d�celer seulement des prot�ines plasmatiques humaines.
2. L'�lectrophor�se, utilis�e en migration libre dans des conditions acceptables, doit montrer qu'au moins 90% des prot�ines ont la mobilit� du composant gamma des globulines du plasma humain normal.
St�rilit� – Le produit final doit �tre st�rile lorsqu'il est examin� selon une m�thode bact�riologique convenable.
Test de stabilit� – Aucun signe visible de pr�cipitation ou de turbidit� ne doit exister dans le produit final liquide ou dans le produit sec reconstitu�, avant et apr�s chauffage � 37� C pendant 7 jours. De plus, apr�s chauffage � 57� C pendant 4 heures, aucun signe visible de g�lification ne doit appara�tre.
Perte de poids par dessiccation – La dessiccation en pr�sence d'anhydride phosphorique sous une pression n'exc�dant pas 0;02 mm. de mercure pendant 24 heures, ne doit pas provoquer une perte de poids sup�rieur � 0,5 %.
Conservation – La gamma-globuline humaine s�che doit �tre plac�e dans une atmosph�re d'azote ou dans le vide, dans un r�cipient st�rile obtur� de fa�on � exclure les micro-organismes et, autant que possible, l'humidit�. Elle est prot�g�e de la lumi�re et conserv�e � une temp�rature inf�rieure � 20� C.
La gamma-globuline humaine liquide est plac�e dans un r�cipient st�rile obtur� de fa�on � exclure les micro-organismes. Elle est prot�g�e de la lumi�re et conserv�e � la temp�rature de 4� � 6� C.
�tiquetage – L'�tiquette du r�cipient indique :
1. la quantit� de gamma-globuline humaine contenue, la nature et le taux de toute autre substance ajout�e;
2. si le produit est sec, le volume et la composition du solvant;
3. la date de pr�paration et la date de p�remption;
4. les conditions de conservation;
5. la mention "non pour injections intraveineuses";
6. si le produit est sec, la mention "� injecter imm�diatement apr�s la dissolution".
5. Fibrinog�ne humain
Le fibrinog�ne humain est une pr�paration s�che du constituant soluble du plasma humain liquide qui, apr�s addition de thrombine, est transform� en fibrine. La m�thode utilis�e pour la pr�paration doit �tre telle que le produit final satisfasse aux conditions prescrites plus loin, et telle qu'elle r�duise le risque de transmission de l'h�patite d'inoculation.
Durant la pr�paration aucune substance antiseptique ou bact�riostatique ne doit �tre ajout�e. Le produit final est lyophilis�. Au moins 60 % des prot�ines totales doivent �tre contenues dans le caillot form� par l'addition de thrombine.
Solubilit� – Soluble dans le volume appropri� du solvant recommand�; la solution est incolore.
Identification
1. Les tests de pr�cipitation, au moyen d'antis�rums sp�cifiques, d�c�lent seulement des prot�ines plasmatiques humaines.
2. Le produit qui vient d'�tre reconstitu� a la propri�t� de coaguler par addition de thrombine.
St�rilit� – Le produit final apr�s reconstitution doit �tre st�rile lorsqu'il est �tudi� par une m�thode bact�riologique appropri�e.
Perte de poids par dessiccation – La dessiccation en pr�sence d'anhydride phosphorique sous une pression n'exc�dant pas 0,02 mm. de mercure pendant 24 heures, ne doit pas provoquer une perte de poids sup�rieure � 0,5%.
Conservation – Le fibrinog�ne humain est plac� dans une atmosph�re d'azote ou dans le vide, dans un r�cipient st�rile, obtur� de fa�on � exclure les micro-organismes et autant que possible l'humidit�, il est prot�g� de la lumi�re et conserv� � la temp�rature recommand�e.
�tiquetage – L'�tiquette du flacon indique :
1. la quantit� de fibrinog�ne contenue, la nature et le taux de toute substance ajout�e;
2. le volume et la composition du solvant;
3. la date de pr�paration et la date de p�remption;
4. la condition de conservation;
5. que le produit doit �tre utilis� imm�diatement apr�s sa reconstitution.
Annexes au Protocole